今天这一期推送继续来谈TKI靶向药物副作用的防治，今天的内容是血液系统的毒副作用认识和防治。先来给大家普及一下基本知识。人的血液中主要的细胞成分有三种：红细胞，白细胞和血小板，我们可以通过血常规的检查来了解患者的血液中三种成分是否正常（图一）。
图一 在血常规的报告单中可以通过“白细胞计数”“血红蛋白”“血小板计数”判断三种血细胞数量是否正常
红细胞的主要功能是从肺泡运送氧气到全身，红细胞低于正常值就是贫血，其主要危害是增加心肺的负担，只要运动量增大，就会感到胸闷气急，类似于到了高原一样。白细胞的主要功能是担负机体的防护，清除入侵的细菌和病毒。白细胞低于正常值可以认为机体的抵抗力下降，容易发生严重的甚至致命的感染。血小板的主要功能是参与凝血功能。机体出血一段时间后就会停止，血小板参与了这个机体自身的保护性反应。血小板低于正常值可以导致凝血功能异常，刷牙后比较容易出血，甚至有时会引起自发性胃出血或脑出血导致严重的后果。
1贫血
贫血在GIST患者中非常常见。但是并不是所有贫血都和TKI靶向药物有关，这一点需要弄清楚。比如有些GIST患者肿瘤会发生出血，而出血的结果必然是导致贫血；另外有些GIST患者接受了胃大部切除甚至全胃切除，由于胃是造血材料铁和维生素B12的重要吸收器官，所以胃切除术后也有可能导致贫血。常规剂量的伊马替尼一般不容易导致贫血，但如果剂量增加到800mg/天，那么16.7%的患者就会发生3-4级的严重贫血。舒尼替尼也会导致贫血，发生上述3-4级的严重贫血的患者约为6.2%。
3-4级的贫血是个什么概念呢？正常人血红蛋白Hb的值在110g/L以上。如果Hb在100-109g/L之间就是1级的贫血，Hb在80-99g/L之间就是2级的贫血，65-79g/L之间就是3级的贫血，而低于65g/L就是4级的贫血，这个情况下如果不及时处理可能会危及生命。
贫血的治疗需要根据具体的情况。如果短时间内出现严重的贫血，那么需要考虑会不会是肿瘤出血导致的，如果情况严重可能需要手术治疗。一般1-2级的贫血可以补充一些造血需要的营养成分，比如铁剂、维生素B12。使用促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）要慎重，因为使用后发生血栓的风险很高，这会导致严重甚至致命性的结果。输注红细胞也只有在患者出现4级的贫血或短时间内严重出血时才考虑使用，毕竟输血可能会导致肝炎、梅毒、艾滋病等传染病或引起过敏。一般认为严重的贫血多由肿瘤出血导致，故很少有患者因为贫血对靶向药物进行减量或停药。
2白细胞减少（中性粒细胞减少）
在使用TKI靶向药物的患者中，白细胞计数减少非常常见，但大多数患者都是1-2级的轻度减少。发生3-4级严重的白细胞计数减少的患者在使用伊马替尼的患者中占7%左右，而在使用舒尼替尼的患者中约占10%左右。发生白细胞计数减少的时段通常在使用药物的开始前6周，而后便逐渐稳定。
那么，白细胞计数降低的分级如何界定呢：人正常白细胞计数4×109/L（或者是4000/mm3）到10×109/L（或者是10000/mm3）。白细胞计数降低的具体分级是：一级为3000-4000，二级为2000-3000，三级为1000-2000，四级为低于1000，比较容易记忆。
一般认为1-2级的白细胞计数降低对患者身体没有太大的影响，无需特别处理或对靶向药物进行减量或停药。如果白细胞计数低于2000，那么首先需要停止靶向药物的使用并使用集落刺激因子（G-CSF）一类的药物。等白细胞计数恢复后再开始使用初始剂量的靶向药物。如果初始剂量的靶向药物反复导致白细胞计数降低，则需要考虑靶向药物减量使用。
对于集落刺激因子（G-CSF）的使用个人觉得应该少用，慎用。毕竟该药物的使用只是将骨髓中的白细胞动员入血，反复多次使用后会导致骨髓白细胞储备的枯竭。另外，该药物可能导致靶向药物中抗VEGFR的作用下降，因此可能导致舒尼替尼和瑞戈菲尼的疗效减低，这一点也需要注意。
3.血小板下降
使用伊马替尼的患者出现血小板降低的概率很低（发生率为6.3%，而3级以上的严重病例为1.3%）。但二线药物舒尼替尼使用后出现血小板降低的概率还是不低的，为15.2%，其中严重的患者占总服药人群的5.7%。
血小板降低也有分级。人正常血小板计数100×109/L（或者是100000/mm3）到300×109/L（或者是300000/mm3）。血小板计数降低的具体分级是：一级为75000-100000，二级为50000-75000，三级为25000-50000，四级为低于25000，也比较容易记忆。
血小板降低容易引起出血。在临床上患者血小板高于50000/mm3，一般手术都是可以进行的，但血小板降低至三级（25000-50000）时，只能进行一些穿刺之类的小手术，而降低至四级（低于25000）时，患者可能会出现自发性的出血，比如消化道出血，鼻出血甚至脑出血导致生命危险。所以临床上出现三级以上的血小板降低是，靶向药物必须停止使用，并注射白介素-11，使血小板上升至75000以上。和白细胞降低有所不同，对于一些危重患者临床可以输注血小板进行治疗。而那些反复导致血小板下降的患者需要考虑靶向药物的减量。
总结今天所讲述的内容，有一点必须要强调即血液系统的毒副作用是可能导致严重甚至致命性后果的副作用，所以需要仔细观察和及时处理。好在血常规的检测非常方便，只要在药物使用的初期定期抽血检查，还是可能保证患者的用药安全的。
转载自钱浩然医生公众号
